Diagnostic plus simple de l'hypercholestérolémie familiale
En Suisse, la plupart des personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale ne sont pas diagnostiquées. Pr Ehret cherche une détermination plus simple et plus économique de segments d'ADN qui permettrait d'aider à identifier et de traiter davantage de malades.
Certaines personnes ont des taux de cholestérol très élevés malgré un mode de vie sain; chez elles, le métabolisme des graisses est génétiquement perturbé. Le professeur Georg Ehret des Hôpitaux universitaires de Genève, soutenu par la Fondation Suisse de Cardiologie, cherche une méthode simple pour diagnostiquer l'hypercholestérolémie familiale (HF).
Professeur Ehret, où en est la Suisse pour ce qui est du diagnostic et du traitement de l’hypercholestérolémie familiale?
Pr Georg Ehret: L’hypercholestérolémie familiale, en abrégé HF, touche une personne sur 200. Ce n’est pas très fréquent, mais pas non plus rarissime. Et chez les personnes qui ont été victimes d’un infarctus du myocarde, elle est beaucoup plus fréquente. Pour ce qui est du diagnostic, la Suisse est en très mauvaise position. Seuls environ 10% des cas sont connus, contre 60 à 70% dans des pays comme la Hollande, l’Angleterre ou le Danemark. C’est vraiment regrettable, car il est facile de rechercher les personnes touchées et il y a de bonnes possibilités de traitement. Il me tient à cœur de saisir cette chance actuellement en friche.
Sur quoi porte votre projet de recherche?
La question à la base du projet est comment identiἀer l’HF d’origine génétique de manière plus efἀcace et plus économique. L’HF est causée par une mutation affectant un seul gène, c’est pourquoi on dit qu’elle est monogénique. Le séquençage, c’est-à-dire l’examen des gènes concernés à la machine, est complexe et onéreux. Un procédé beaucoup moins cher et plus simple est la détermination de ce que l’on appelle les SNP, abréviation de l’anglais single nucleotide polymorphism, des variations ponctuelles de la séquence d’ADN entre différentes personnes. Par exemple, sur le chromosome 2, la position 123,657,342 peut être occupée par un «A» ou un «G».
Quel est le rapport entre les SNP et l’HF?
On connaît aujourd’hui environ 200 SNP susceptibles d’entraîner une hausse du taux de cholestérol. Chaque variant ne fait augmenter le taux de cholestérol que légèrement, mais si quelqu’un en a un grand nombre, le cholestérol augmente, pas tout à fait autant que chez les personnes atteintes d’une HF monogénique, mais presque. Dans notre projet, nous recherchons donc s’il est possible d’utiliser le grand nombre de SNP connus pour prédire une HF monogénique. C’est ce que nous appelons un score de risque polygénique. Nous partons du principe que le taux de cholestérol élevé d’un patient est dû, soit à une HF monogénique, c’est-à-dire à une mutation rare, soit à un score de SNP élevé, c’est-à-dire à une accumulation de variants génétiques fréquents. Plus ce score est élevé, plus la probabilité d’HF monogénique devrait être faible. Dans les cas où le score révèle une grande probabilité d’HF monogénique, on peut ensuite employer le séquençage des gènes pour vérifier si c’est exact.
Comment procédez-vous pour démontrer cette hypothèse?
Depuis 2006, on enregistre en Angleterre les données sanitaires d’environ un demi-million de personnes dans la United Kingdom Biobank, par exemple la tension artérielle, le taux de cholestérol, les habitudes alimentaires, le statut social, mais aussi des analyses de SNP. Ce grand nombre nous permet de réaliser des analyses pour des maladies relativement rares comme l’HF. Nous avons le droit d’utiliser ces données sous forme anonymisée à des ἀns scientifiques. Pour notre projet, nous regardons quels profils de SNP s’accompagnent d’un taux de cholestérol élevé, exprimé par le score de risque polygénique.
Comment testez-vous le score de risque polygénique?
Nous vériἀons le modèle prédictif à l’aide de données de patients de Suisse chez lesquels une HF a été mise en évidence. Si le modèle est correct, les prédictions correspondront aux patients effectivement atteints d’HF. Nous tirons les données suisses de patients de notre institut, d’une étude épidémiologique romande appelée SKIPOGH, et de l’étude CATCH, également soutenue par la Fondation Suisse de Cardiologie. À part les SNP, nous pouvons aussi prendre en compte d’autres données comme l’âge, le sexe et l’alimentation. Cela pourrait permettre une prédiction d’HF encore plus précise.
Comment pourrait-on à l’avenir atteindre en Suisse plus de personnes touchées?
Aux États-Unis, on envisage d’introduire un dépistage systématique dans les écoles. Mais ceci est problématique s’il faut piquer tous les enfants au bout du doigt à l’école pour collecter les échantillons sanguins et mesurer le cholestérol. Avec notre approche, les enfants pourraient recueillir un échantillon de salive sur un bâtonnet ouaté et on pourrait alors déterminer le score de risque polygénique. Cela simpliἀerait les choses. Mais nous ne savons pas encore si déterminer l’HF a véritablement un effet positif pour les personnes touchées. Je pense que oui, mais il faut encore le démontrer dans le cadre d’une étude randomisée. L’étude CATCH va aussi fournir des réponses à ce sujet.
À qui recommandez-vous de faire déterminer son risque?
Si une prise de sang est faite chez un enfant âgé de 9 à 12 ans, je conseillerais une analyse des lipides sanguins, ou alors chez le jeune adulte qui consulte pour la première fois un médecin de famille. Mais on peut aussi le faire à tout moment à un âge plus avancé si cela n’a pas encore été fait. En effet, tout le monde devrait connaître son taux personnel de LDL, mais aussi d’autres chiffres comme la tension artérielle ou le taux de glycémie. Cela permet au médecin de calculer le risque cardio-vasculaire individuel global, donc autant faire analyser toutes les valeurs en même temps.
