Familiäre Hypercholesterinämie einfacher diagnostizieren

Gewisse Menschen haben trotz eines gesunden Lebensstils stark erhöhte Cholesterinwerte, bei ihnen ist der Fettstoffwechsel genetisch bedingt gestört. Professor Georg Ehret vom Universitätsspital Genf sucht mit Unterstützung der Schweizerischen Herzstiftung nach einer einfachen Methode die familiäre Hypercholesterinämie (FH) zu diagnostizieren.

Prof. Ehret, wo steht die Schweiz bezüglich Diagnose und Behandlung der familiären Hypercholesterinämie?
Prof. Georg Ehret: Die familiäre Hypercholesterinämie, kurz FH, betrifft eine Person auf 200. Das ist nicht besonders häufig, aber auch nicht besonders selten. Bei den Leuten, die einen Herzinfarkt hatten, ist der Anteil viel höher. Bezüglich Diagnose steht die Schweiz sehr schlecht da. Bei uns sind nur rund 10 Prozent der Fälle bekannt, verglichen mit vielleicht 60 bis 70 Prozent in Ländern wie Holland, England oder Dänemark. Das ist besonders schade, weil man einfach nach Betroffenen suchen kann und gute Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Diese bisher vertane Chance zu nutzen, liegt mir sehr am Herzen.

Was untersuchen Sie in Ihrem Forschungsprojekt?
Die zugrundeliegende Frage ist, wie man die genetisch bedingte FH effizienter und kostengünstiger identifizieren kann. Die FH wird durch eine einzelne Mutation verursacht, man nennt sie deshalb monogen. Die Sequenzierung, also das maschinelle herauslesen der betroffenen Gene, ist aufwendig und teuer. Viel billiger und einfacher ist die Bestimmung sogenannter SNPs, eine Abkürzung für single nucleotide polymorphism. Damit werden einzelne Stellen in der DNA-Sequenz bezeichnet, die von Mensch zu Mensch variieren können. Zum Beispiel kann auf dem Chromosom 2 die Stelle 123,657,342 mit einem «A» oder einem «G» besetzt sein.

Welcher Zusammenhang besteht zwischen SNPs und der FH?
Es sind mittlerweile rund 200 dieser SNPs bekannt, die zu einer Cholesterinerhöhung führen können. Jede einzelne Variante macht nur eine kleine Cholesterinerhöhung aus. Wenn man aber viele davon hat, geht das Cholesterin ähnlich, wenn auch nicht ganz so hoch, wie bei Patientinnen und Patienten mit einer monogenen FH. In unserem Projekt untersuchen wir deshalb, ob man diese grosse Anzahl bekannter SNPs verwenden kann, um eine monogene FH vorhersagen zu können. Das nennen wir einen polygenen Score. Wir gehen davon aus, dass der erhöhte Cholesterin-Spiegel eines Patienten entweder durch eine monogene FH, also eine seltene Mutation, oder durch einen erhöhten SNP-Score bedingt wird, also viele häufige genetische Varianten. Je höher dieser Score ist, desto tiefer sollte die Wahrscheinlichkeit einer monogenen FH sein. Bei denjenigen Fällen, die gemäss Score eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine monogene FH haben, kann man anschliessend mit einer Gensequenzierung nachprüfen, ob das tatsächlich zutrifft.

Wie gehen Sie vor, um diese Hypothese zu beweisen?
Seit 2006 wurden in England die Gesundheitsdaten von rund einer halben Million Teilnehmerinnen und Teilnehmern in der United Kingdom Biobank erfasst, darunter Blutdruck, Cholesterin, Ernährungsgewohnheiten, sozialer Status und auch SNP-Analysen. Diese hohe Zahl erlaubt es, auch Analysen für relativ seltene Krankheiten, wie die FH, durchzuführen. Wir dürfen diese Daten anonymisiert zu wissenschaftlichen Zwecken benutzen. Für unser Projekt schauen wir, welche SNP-Profile mit einem erhöhten Cholesterin einhergehen. Das wird dann mit dem polygenen Score zum Ausdruck gebracht.

Wie testen Sie die polygenen Scores?
Das Vorhersagemodell überprüfen wir mit Daten von Patienten in der Schweiz, bei denen eine FH nachgewiesen wurde. Wenn das Modell korrekt ist, wird die Vorhersage mit den effektiven FH-Patienten übereinstimmen. Die Schweizer Daten bekommen wir von Patienten aus unserem Institut, aus einer epidemiologischen Studie aus der Romandie namens SKIPOGH und aus der CATCH-Studie, welche die Schweizerische Herzstiftung ja ebenfalls unterstützt. Nebst den SNPs können wir auch andere Daten mit einfliessen lassen, wie Alter, Geschlecht oder Ernährungsweise. Damit könnte die Vorhersage für eine FH noch verbessert werden.

Wie kann man in der Schweiz künftig mehr Betroffene erreichen?
In den USA überlegt man sich, ein systematisches Screening in den Schulen einzuführen. Allerdings ist es problematisch, wenn man in der Schule allen Kindern in den Finger stechen müsste für eine Probe Blut, um das Cholesterin zu messen. Mit unserem Ansatz könnte sich das Kind mit einem Wattestab eine Speichelprobe entnehmen, damit könnte man den polygenen Score bestimmen. Das würde die Sache vereinfachen. Allerdings wissen wir noch nicht, ob die Bestimmung der FH auch tatsächlich einen positiven Effekt auf die Betroffenen hat. Ich glaube, das dem so ist, aber das muss erst noch in einer randomisierten Studie gezeigt werden. Die CATCH-Studie wird dazu auch Antworten liefern.

Wem empfehlen Sie, das Risiko abklären zu lassen?
Wenn bei einem Kind im Alter zwischen 9 und 12 Jahren Blut entnommen wird, würde ich eine Lipidbestimmung machen lassen oder im jungen Erwachsenenalter, wenn man zum ersten Mal zum Hausarzt geht. Wenn das noch nie gemacht wurde, kann das auch jederzeit im höheren Alter gemacht werden. Schliesslich sollte jede und jeder die persönlichen LDL-Werte kennen, aber auch die anderen Werte wie Blutdruck oder Blutzucker. So kann der Arzt oder die Ärztin das individuelle kardiovaskuläre Gesamtrisiko berechnen. Am besten lässt man deshalb gleich alle Werte bestimmen.